احتمال التشوهات الكروموسومية في الأجنة

من زوج ثلاثي من الكروموسومات قد لوحظت من قبل بلاشوت (1989). إن هذه الحالة من وجود أكثر من زوج ثلاثي من الكروموسومات ناتجة عن عدم انفصال الكروموسومات والتي تحدث تقريبا 1.7% من الأجنة المجهضة بعد الإخصاب داخل الجسم, غالبا تكون موجودة وظاهرة في بويضات الإنسان: 15% تكون أكثر من نصف العدد الطبيعي Hyper haploid و 10% تظهر كروموسومين زائدين (بلاشوت و آخرون 1988).
إن الأجنة التي تحتوي أكثر من واحد من الكروموسومات الجسمية الزائدة غالبا يتوقف تطورها بعد أو بمجرد انزراعها في الرحم، حيث أننا لا نلاحظ وجود هذه الأجنة في إجهاضات الثلث الأول من الحمل. إن معدل وجود الكروموسومات الثلاثية الأزواج ضمن مجموعة الإجهاضات بسبب الإختلالات الكروموسومية, بعد استخدام تقنيات المساعدة على الإنجاب مختلف, و يتراوح بين 50% (بارلو و آخرون 1988) و 80% ( روسلر و آخرون 1989). سجل بلاشوت معدلات بنسبة 61.9% (يلاشوت 1989) وكانت نسبة شميدت_ ساروسي و آخرون 66.6%( شميدت و ساروسي و آخرون 1998). ولاحظ شيلدز و آخرون كروموسومات ثلاثية الأزواج جسمية في 55.6% من حالات الأجنة المجهضة (شيلدز و آخرون 1992). أورد ستيرن و آخرون حالات الأزواج الثلاثية من الكروموسومات في الأجنة في 100 حالة من أصل 224(44.6%) من حالات الإجهاض التلقائي و 128 من هذه الأجنة المجهضة أظهرت إختلالات كروموسومية. لذلك فإن الكروموسومات الثلاثية تمثل 78.1% من الإختلالات الكروموسومية في الأجنة المجهضة (ستيرن و آخرون 1996). إن التفاوت في هذه المعدلات قد تكون بسبب العدد القليل من الحالات في كل دراسة.
إن عمر الأم المتقدم من العوامل المؤثرة المعروفة في حالات الانقسام المنصف, و عدم انفصال الكروموسومات عن بعضها يؤدي إلى ظهور الكروموسومات الثلاثية الأزواج في الأجنة، و معدل تكرار هذه الإختلالات يكون عاليا في حالات الحمل الأولى عند القيام بالفحص الوراثي ـ مثلا عند القيام بفحص المشيمة chorionic villous أو القيام بفحص السائل الأمنيوني Amniocentesis – عنه عند الولادة, والسبب هو الإجهاض التلقائي للأجنة ذات عدد الكروموسومات المتضاعف .(Aneuploid)إن متوسط عمر الأم في دراسة شيلدز و آخرون كان 36.3 سنة (شيلدز و آخرون 1992). و معدل الأزواج الثلاثية للكروموسومات في حالات الاختلافات الكروموسومية (55.6%) كان مشابها لذلك الذي أورده بو و آخرون (1975) في الأجنة المجهضة في اقل من 12 أسبوع من الحمل (52%) (بو و بو 1976). قدّم بو و آخرون متوسط عمر الأم بـ 31.3 سنة مع وجود الأزواج الثلاثية من الكروموسومات في الحمل (بو و بو 1976). بينما أعطت حلقات دراسة شيلدز و آخرون متوسطا لعمر الأم مقداره 34.3 سنة لنفس الحالات من الحمل (شيلدز وآخرون 1992 ) .


* وجود ثلاثة أضعاف عدد الكروموسومات (Triploidy):-
ان وجود ثلاثة أضعاف عدد الكرموسومات يعطي نسبة 19.9% من جميع الإختلالات الموجودة في الإجهاض التلقائي بعد الإخصاب داخل الرحم ( بو وآخرون 1975، بو وبو 1976 ). وجد بلاشوت و آخرون في دراستهم حالة واحدة من متلازمة ثلاثة أضعاف عدد الكروموسومات (4.8%) (بلا شوت 1989). لاحظ ستيرن وآخرون نفس الحالة من الاختلال الكروموسومي عند الأجنة 11.7% ( 15/128) ذات الإختلالات الكروموسومية (ستيرن وآخرون 1996). و لاحظها أيضا شميدت ـ ساروسي وآخرون في 8.3% من الأجنة ذات الإختلالات الكروموسومية ( شميدت ـ ساروسي وآخرون 1998). وبالنسبة إلى بلاشوت, فان هذه الحوادث تكون أعلى في حالات التلقيح التي تتم في خارج الجسم ( تقريبا 6%) من تلك التي تكون داخل الجسم (1.5%) وذلك بسبب العدد العالي من الحيوانات المنوية المستخدمة في الإخصاب خارج الجسم, ومخاطر تقدم عمر البويضات. إن القدرة على الكشف عن وجود ثلاثة أضعاف عدد الكروموسومات في البويضات في اليوم التالي من التلقيح قد يقلل من معدل أنزراع الأجنة بعد الإخصاب خارج الجسم (بلاشوت 1989). وباستخدام مناهج مختلفة تبين أن 74% و 83% من حالات ثلاثة أضعاف عدد الكروموسومات لها أصل أبوي, وذلك بسبب دخول حيوانين منويين لتلقيح البويضة بعد الإخصاب الداخلي, أو خارج الجسم على التوالي ( كويلن وآخرون 1987 ). ان العدد القليل من الأجنة المجهضة التي تم تسجيلها وكان محتواها من الكروموسومات XYY، 69 يعطي انعكاسا للقدرة التطورية الضعيفة لهذه الأجنة .

* وجود أربعة أضعاف عدد الكروموسومات (Tetraploid):-
إن وجود أربعة أضعاف عدد الكروموسومات يمثل 6% من مجمل الإختلالات الكروموسومية المسجلة بعد الإخصاب الداخلي (بو و بو 1976). وقد لاحظ بلاشوت وآخرون حالة واحدة في دراستهم (4.8%) (بلاشوت 1989). شيلدز و آخرون لاحظوا وجود حالتين (22.2% الأولى كاملة و الأخرى مختلطة الكروموسومات MOSAIC) (شيلدز وآخرون .(1992و أورد رويسلر وآخرون, حالة واحدة من هذا الخلل الكروموسومي (20%) في حلقة دراسة صغيرة (رويسلر وآخرون, 1992). بينما لم يلاحظ بارلو وآخرون

أي حاله (بارلو و آخرون, 1988). وقد لاحظ ستيرن وآخرون وجود أربعة أضعاف عدد الكروموسومات في 5.5 % من الأجنة ذات الإختلالات الكروموسومية (7/128) (ستيرن وآخرون, 1996).
إن أكثر التراكيب شيوعا هي XXXX, 92، والحقيقة انه بعد الإخصاب الداخلي تصبح جميع الخلايا ذات الأربع أضعاف من عدد الكروموسومات XXXX أوXXYY من التركيب الجنسي الكروموسومي وذلك يدعم النظرية التي تتحدث عن فشل الفترات الأولى من الانقسام المتساوي (بلاشوت 1989) . ويمكن الكشف عن وجود البويضات التي تحتوي أربعة أضعاف عدد الكروموسومات بعد الإخصاب خارج الجسم في اليوم التالي للتلقيح وذلك بسبب وجود أربعة أنوية في سيتوبلازم البويضة (ooplasm). إن النواتين الإضافيتين قد يكون أصلها من الأم أو الأب. عند زراعة عشرة أجنة ذات أربعة أضعاف عدد الكرموسومات في المختبر لمدة سبعة أيام, فإنه لم يتعدى أي جنين مرحلة الثمان خلايا (بلاشوت وآخرون, 1988). وعلى الرغم من ذلك فإن بعض من هذه الأجنة قادر على التطور إلى أبعد من ذلك في حالات الإخصاب الداخلي, وقد تمت ملاحظتها في إجهاضات مرحلة الحمل الأولى, و نادراً عند الولادة. وفي سلالة Q من الفئران 17% من الأكياس الأريمية, ذات الأربع أضعاف من عدد الكروموسومات كانت قادرة على إبقاء تطورهما بعد الإنزراع ( سنو 1975). وعلى الرغم من أن تلقيح أكثر من حيوان منوي للبويضة (polyspermy) قد يكون من أسباب تكون أربع أضعاف أو ثلاث أضعاف عدد الكروموسومات في الخلايا, ولكنه ليس من المتوقع أن تكون هذه من أسباب الإختلالات الجنينية في الإخصاب خارج الجسم، حيث تكون مرحلة ما قبل النواة للتطور الجنيني قد لوحظت قبل نقل الأجنة للأم.

* الإختلالات الكروموسومية التركيبية: -
لوحظت الإختلالات الكروموسومية التركيبية والمسماة بالانتقال الموقعي (translocation) من قبل بلاشوت في 4.8% (بلاشوت 1989). وقد سجل نفس المعدل بنسبة (3.8% ) بعد الإخصاب داخل الجسم. في ثلث هذه الحالات كان الاختلال الكروموسومي قد أنتقل من أحد الأبوين أما الباقي فقد نتج عن أخطاء في عملية تكوين الأمشاج (gametoqanesis) أو في مرحلة الإخصاب. وقد ذكر أيضا أن 2،4% من الأزواج الذين يخضعون لبرامج الإخصاب خارج الجسم يحملون إختلالات كروموسومية ونصف هؤلاء كانت اختلالاتهم تركيبية(همينز وآخرون 1998). قد تصل نسبة الخلل الكروموسومي التركيبي إلى 6% في الأزواج الذين يعانون من إجهاضات تلقائية متكررة (فورتوني وآخرون 1998 ) ، ان معدلات الكروموسومات الغير مستوية في المجتمع التي تعادل 0.6% فقط ( ينلسون 1975) وفي دراسة شيلدز وآخرون حالة واحدة من الانقلاب الكروموسومي كانت موجودة (شيلدز وآخرون 1992).

* الخلايا المختلطة ( السوية والغير سوية) Mosaics:-
وجد سيلدز و آخرون خمسة أنواع من الخلايا المختلطة في الأجنة المجهضة, بينما كشف كل من رويسلر و بلاشوت و بارلو عن وجود حالة واحدة من الخلايا المختلطة (بلاشوت 1989، شيلدز و آخرون 1992، رويسلر و آخرون1989، بارلو و آخرون 1988). إن نسبة حدوث الخلايا المختلطة عند الأجنة في الإخصاب الخارجي أعلى قبل نقل الأجنة (مونيه و آخرون 1995). لذلك فانه يمكن الافتراض أن جميع هذه الأجنة غير قادرة على الإنزراع أو أنها سوف تجهض قبل التأكد من وجود الجنين بالفحص الايجابي.

* العوامل التي قد تؤثر على حدوث التشوهات الكروموسومية:-

* تأثير تحفيز المبيضين: -
وجد بو وآخرون ازدياداً واضحا في معدلات الإختلالات الكروموسومية (83%), و غالبا ما يكون وجود ثلاثة أضعاف عدد الكروموسومات( Trisomies), وذلك ضمن مجموعة من 47 جنين مجهض في النساء اللاتي حملن عن طريق تحفيز المبيضين, بالمقارنة مع عينة كبيرة من 1374 امرأة لم تتم معالجتهن بهذه الطريقة (60%) (بو و بو 1973، بو و آخرون 1975). لم يجد بلاشوت و آخرون أي اختلافات في معدلات الإختلالات الكروموسومية في الأجنة المجهضة من 19 مريضة تم علاجها باستخدام حبوب الكلوميفين / حقن الهرمون المستخلص من بول النساء بعد سن اليأس (Clomiphene/ HMG) (63%), عند مقارنتها ب 12 مريضة أعطيت الهرمون المماثل للهرمون المرسل للقونادوتروفين وحقن الهرمون المستخلص من بول النساءGnRH) (analogous/ HMG و مريضتان أعطيتا حقن الهرمون المستخلص من بول النساء بعد سن اليأس لوحده HMG)) (67%) (بلاشوت 1989).
وبعد تحفيز المبيضين باستخدام القونادوتروفين (Gonadotrophins) لاحظ آش وآخرون صفات غير سوية للكروموسومات عند 72% من مجمل حالات الإجهاض التلقائي, مقارنة بنسبة 64% بعد الحمل التلقائي والذي يقع على نفس المدى (آش وآخرون 1999). و قد أخذ المزيد من الأجنة ذات العدد الزائد من الكروموسومات من إناث أرانب

وفئران محفزة عن طريق الهرمونات, مقارنة مع مجموعات مرجعية (تاكاجي وساساكي 1976، مودلين وفريز 1977). ولذلك فقد استنتج الباحثون أن أسلوب العلاج عن طريق تحفيز الإباضة قد يكون له تأثير عكسي على البويضات, عن طريق منع انفصال أو انبعاج وخروج الجسم القطبي (polar body ), أو تفاعلات القشرة، وبالتالي يقود إلى تعدد الصيغة الصبغية عوضا عن منع الانقسام المنصف, حصول خلل في الصيغة الصبغية Aneuploidy)). و بالمقارنة لم يذكر أي زيادة في معدل تعدد الصيغة الصبغية أو اختلالها في الفئران (لينغ و آخرون 1984) أو الهامستر ( سينوكو و دوكيلو 1988).

* تأثير الحقن المجهري ICSI :-
إن الإختلالات الكروموسومية التي تنشأ نتيجة الانقسام المنصف سائدة في الرجال المصابين بالعقم, و قد تزداد في الأفراد الذين يعانون من نقص في عدد الحيوانات المنوية و حركتها. في هؤلاء الأزواج تستخدم غالبا طريقة الحقن المجهري. كما أن هؤلاء المرضى ينتجون حيوانات منوية فيها تضاعف للعدد, إما في الكروموسومات الجنسية أو الجسمية, و حيوانات منوية تحتوي العدد الكلي من الكروموسومات أكثر من الأفراد غير المصابين بالعقم. إن حصول الإجهاض التلقائي يعتمد على حصول الإختلالات الكروموسومية, وجود ثلاثة أزواج من الكروموسومات, وجود كروموسوم تناسلي واحد و وجود ثلاثة أضعاف من الكروموسومات (Trisomy ,Monosomy ,triploidy).
إن أكثر الإختلالات الكروموسومية التي تحصل في الحيوانات المنوية في الأفراد المصابين بالعقم, هي تضاعف عدد الكروموسومات ((diploid والتي تنشأ إما عن طريق الانقسام المنصف أو بيئة الخصية الغير فعالة بالكامل (ايتوزكو وآخرون 2000), وبذلك فان معدلاً أعلى من الإختلالات الكروموسومية قد يكون متوقعا في الإجهاضات التي تقع بعد الحقن المجهري. لاحظ هونغ وآخرون صفات كروموسومية غير سوية في 57.8% من الإجهاضات التي حدثت بعد الحقن المجهري, وهو في نفس المدى للمعدل الذي لوحظ في الإجهاضات التي تبعت الإخصاب خارج الجسم (62% ), والتي تبعت الحمل التلقائي (66.7% ) (هونغ وآخرون 1999 ). وقد قام كولام وآخرون بمقارنة نتائج الحمل بعد الحقن المجهري والإخصاب خارج الجسم, باستخدام نقل للأجنة المجمدة أو الجديدة أو باستخدام البويضات من متبرعة، وقاموا بمقارنة للمعلومات الكروموسومية المتوفرة بعد الإجهاض السريري, بعد التأكد برؤية الجنين على جهاز الموجات الفوق الصوتية, هذا في حالة وجود تلك المعلومات عن الحالة ( كولام وآخرون 1996 ). إن معدل حصول الخلل في الصيغة الصبغية (Aneuploidy) كان 60% من مجمل جميع الإجهاضات التي تبعت الحقن المجهري, و50% بعد الإخصاب خارج الجسم, و 33% بعد استخدام بويضات من متبرعة, و50% بعد نقل الأجنة المجمدة.
حدث الازدياد في تعدد الصيغة الصبغية (polyploidy) في 13% من حالات الإجهاض بعد الحقن المجهري, و 25% بعد الإخصاب خارج الجسم, ولم يحصل إجهاض بعد استخدام حقن البويضات من متبرعة أو نقل الأجنة المجمدة. لم يكن أي من هذه الإختلالات الكروموسومية مهم من الناحية الإحصائية. ويظهر الجدول 2.3 العديد من الدراسات التي بحثت عن حدوث الإجهاضات بعد عمليات الحقن المجهري.
وفي دراسة حديثة تمت مقارنة معدل تأثير المادة الوراثية غير الكثيفة للحيوان المنوي sperm DNA decondensation) ) ـ والذي يوصف على انه اختلال بعد الحقن المجهري ـ ومعدل تأثير تضاعف المادة الوراثية في الحيوان المنوي, على حدوث الإختلالات الكروموسومية عند الأبناء ( سبراسيا وآخرون 2002 ) .
وقد استنتج الباحثون أن هناك احتمال كبير أن المعدل العالي للصفات الكروموسومية في الحيوانات المنوية عند الرجل الذي يخضع للعلاج عن طريق الحقن المجهري, يؤدي إلى تغير المعدل في الصفات الكروموسومية السوية للأبناء, مقارنة بالتغيرات في كثافة المادة الوراثية للحيوان المنوي أو عملية الإخصاب بعد استخدام الحقن المجهري (شرودر وآخرون 2001 – لدويج وآخرون 2001b).

* تأثير عمر الوالدين:-
إن تأثير عمر الأم على وجود ثلاثة أزواج من الكروموسومات ( trisomies ) في الكروموسومات 13، 18، 21 وأيضا في XXX, 47 و ,XXY47 في الأجنة المحمولة قد سُجل بشكل واضح ( بو وآخرون 1975، بو و بو 1979، هوك 1981 ). وفي وقت سابق من التطور تم الكشف عن وجود نفس التأثير في البويضات التي أخذت من أجل الإخصاب خارج الجسم ( بلاشوت وآخرون 1988 ), ولكن هذا التأثير لم يذكر في سلسلة الدراسات الصغيرة (بيلستر و سيلي 1988 ). لم يظهر أي تأثير لعمر الأم على X، 45, أو وجود ثلاثة أضعاف عدد الكروموسومات, أو وجود أربع أضعاف عدد الكروموسومات, أو اختلاف المواقع للكروموسومات في محصولات الحمل ((Conceptuses (بو و بو 1976).
وجد بلاشوت ازديادا صغيرا قليل التأثير في معدلات خلل الصيغة الصبغية في الأجنة المجهضة من النساء فوق سن 38 سنة من العمر (75%), بالمقارنة مع المريضات الأصغر سنا (58%). ولكن لم يجد هناك أي تأثير أبوي، حيث كانت معدلات الإختلالات

الكروموسومية بنسبة50% للمرضى الذين تزيد أعمارهم عن 38 سنة من العمر, وبنسبة 71% للمرضى الأصغر سنا ( بلاشوت 1989 ). هذه الدراسة متفقة بشكل جيد مع الدراسات الأخرى (بو و بو 1976 ).
وفي الفئران فان ازدياد معدل خلل الصيغة الصبغية إلى الضعف قد لوحظ في أنثى الفار كبيرة السن مقارنة بالحيوانات المستخدمة كمرجع (مودلن و فريزر 1978 ، سانتالو و آخرون 1987), و أيضا تأخير في الانقسام المرتبط مع ازدياد في الأجنة الغير سوية (قوسدن 1973). هذا تم تأكيده باستخدام معطيات FISH للأجنة المتعددة كما ذكر في الأعلى (مونيه و آخرون 1995). وعلى العكس لم يظهر أي تأثير لعمر الأم على 45 ,X أو وجود ثلاثة أضعاف عدد الكروموسومات, أو وجود أربع أضعاف عدد الكروموسومات, أو اختلاف المواقع للكروموسومات في محصولات الحمل (بو و بو 1976، مونيه و آخرون 1995).

* الاستنتاج:
إن عدد الإختلالات الكروموسومية في الإجهاضات التي تتبع استخدام طرق المساعدة على الإنجاب لا تبدو أعلى من تلك التي تتبع حالات الحمل الطبيعي. هذه المعلومات قد اشتقت من مقارنات مع مجموعات لها تاريخ مرضي مرجعي, وهذا قد بكون التفسير الوحيد وراء الحقيقة أن بعض الدراسات تشير إلى زيادة بسيطة في حوادث الإختلالات الكروموسومية. وبالمقابل هناك عوامل أخرى في مجتمعات تقنيات المساعدة على الإنجاب مثل عمر الأب و الإختلالات الكروموسومية في الوالدين, لها علاقة بخطورة الإجهاض. هناك تقارير متضاربة حول مساهمة تحفيز المبيضين في حدوث الخلل الكروموسومي في الجنين. إن أغلب الأدلة تشير إلى أن هذا التأثير في الإنسان غير موجود. ربما أن هذا هو السبب وراء ازدياد معدلات الإختلالات في عدد الكروموسومات, في حالات الحمل باستخدام الحقن المجهري.

إن حالات العقم عند الرجال مرتبطة بازدياد معدلات وجود حيوانات منوية ذات كروموسومات متضاعفة العدد, و هذا هو الذي يؤدي إلى اختلال توزيع الكروموسومات خلال الانقسام المنصف. ولذلك فإننا نحتاج إلى معلومات أكثر من اجل تحديد عامل الخطر الحقيقي عند هؤلاء الرجال الذين يتسببون في حدوث حالات حمل بأجنة مصابة بإختلالات كروموسومية.